《芈月传》讲述了中国历史上第一个被称为“太后”的女人“芈月”极为曲折传奇的人生故事。剧中领衔主演孙俪变身呼风唤雨40载的秦宣太后，人物不仅年龄跨度大，感情线更为复杂，一生周旋于春申君、秦惠文王、义渠王三个男人之间，看点十足。据郑晓龙介绍，电视剧《芈月传》讲述了中国历史上第一个女政治家“芈月”曲折传奇的人生故事。秦宣太后芈月是秦始皇的高祖母，从命运坎坷的楚国庶出公主到称霸六国的大秦铁血太后，她执掌秦国国政四十一年。她坚持商鞅变法，坚持改革，主张国家统一。她让秦国走出内乱，把弱秦变成强秦，秦国在她的手中真正有了无敌的军事力量，令得六国再无反抗之力。如果没有秦宣太后芈月，也许就没有秦国的一统天下。刘涛在剧中扮演“芈月”的亲姐姐“芈姝”，她说：“这次我演的人物前后反差很大，导演给了我很大的空间，感谢郑导让我尝试这样一个角色。”马苏扮演的“魏琰”是一个地地道道的反面人物:“之前我演的都是正面角色，很少演反派，这也是我为什么要来《芈月传》的原因之一。导演打造了一个限量版的反派，我就一定要来演，希望观众能够看到一个不一样的我。”
方中信也表达了自己的感受，他说：“我觉得郑导真的很冒险，能够找我一个现代人去演一个古代人。拍这个戏对我来说是一个很大的挑战，因为我的普通话不是很好，一说古文，就要翻成广东话，还要经常大声讲台词，做功课的时候要比其他演员辛苦很多。从8月份筹备时我就开始看剧本，到现在只有三天没看过，所以这个戏对我来说真的挺难的，经历也很难忘。”芈月的初恋是春申君“黄歇”，扮演者黄轩表示：“感谢导演让我一年里和两位女神（周迅、孙俪）谈恋爱。在《芈月传》中，我对月儿更长情，五、六十岁还给她写信。很荣幸能够跟这么多优秀的演员合作。”义渠王“翟骊”的扮演者高云翔在剧中的表现也有很大突破，他说：“我和孙俪有过多次合作，她的演技真的很棒。剧中我为了芈月能够统一大秦，最终牺牲了自己，这份爱让我觉得既感动了自己，也感动了大家。希望这样一部优秀的作品能够得到观众们的认可和喜爱！”
因为剧情复杂，《芈月传》也汇聚众多明星加盟，除孙俪外，刘涛、马苏、方中信、黄轩、高云翔、赵文瑄、姜宏波、蒋欣、孙茜、斓曦、祖峰等均参与演出。刘涛饰演的楚国嫡公主“芈姝”，与芈月本为姐妹，但在秦宫数十年的岁月中手足之情消磨殆尽，两人关系渐行渐远。马苏饰演秦惠文王原配王后的妹妹“魏琰”，虽有计谋有颜色，却缺乏眼光和情怀，为争位份机关算尽，最后却葬送了自己的性命和孩儿的前程。方中信饰演秦惠文王“赢驷”，他高瞻远瞩，称得上是一个有作为的帝王。剧中另外两位与芈月有情感纠葛的男性角色分别是黄轩饰演的春申君“黄歇”和由高云翔饰演的义渠王“翟骊”。黄歇与芈月青梅竹马，义渠王翟骊与芈月以命相许，却又相生相克。这两组情感纠葛贯穿了芈月一生。此外，赵文瑄、姜宏波分饰芈月的父亲“楚威王”和芈姝的母亲“楚威后”，祖峰饰“屈原”，《甄嬛传》中的“华妃娘娘”蒋欣、“槿汐姑姑”孙茜以及甄嬛的好姐妹“沈眉庄”等均在《芈月传》中有不错表现。
